作者：王会贞，毋盛楠，杨海花，沈凌花，陈永兴，卫海燕。
医院
摘自《中国实用儿科杂志》年第3期
病史
患儿男，23d，因“精神萎靡、皮肤色素沉着15d，脐周渗血3d”入院。
系第1胎第1产，39周剖宫产，出生体重3.2kg，无窒息抢救史，生后母乳喂养，食欲差，伴吐奶。
父母非近亲结婚，否认家族类似疾病史。
入院查体
身长49cm，体重2.98kg，体温37.2℃，脉搏/min，呼吸47/min，血压72/35mmHg。反应差，精神萎靡，全身皮肤色素沉着，前囟平软，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。呼吸浅促，三凹征阴性。双肺呼吸音粗，可闻及少许痰鸣音，心音低钝，律齐，心前区未闻及杂音，腹软，肝肋下2cm，质软，脾未触及。外生殖器未见畸形，阴茎长约3cm，双侧睾丸约1mL，阴囊皮肤色素沉着。
辅助检查
电解质：
钾6.75mmol/L，
钠.8mmol/L，
氯74.8mmol/L。
血气分析：
pH值7.01，
PCO27.8kPa，
PO.5kPa，
HCO3-13.0mmol/L，
碱剩余14.9mmol/L，
糖2.2mmol/L。
ACTH.3ng/L，
17-OHP6.54μg/L，
Cor22.μg/L，
睾酮（T）3.57μg/L，
孕酮（P）0.24μg/L，
硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）11.38mg/L，
肾素-血管紧张素-醛固酮：
血管紧张素Ⅰ44.μg/L，
肾素活性0.90ng/（mL·h），
血管紧张素Ⅱ.75ng/L，
醛固酮36.ng/L，
心肌酶：
CKU/L，
LDH.6U/L，
CK-MB.2U/L，
肝肾功能正常。
血常规：
白细胞17.26×10^9/L，
红细胞3.13×10^12/L，
血红蛋白93g/L，
血小板×10^9/L，
中性粒细胞0.54，
淋巴细胞0.41，
CRP53.16mg/L；
PCT1.26μg/L，
甲状腺功能正常，
彩超：肝脏、胰腺、脾脏、肾脏、睾丸均未见异常；
磁共振肾上腺平扫：未见明显异常。
基因检测
采集先证者及母亲外周血5mL、EDTA抗凝，用Qiagen公司试剂盒提取基因组DNA（theQIAampDNABloodMiniKit，Qia?gen，Hilden，Germany），-20℃保存。采用primer5.0软件设计NROB1基因引物软件设计引物，引物序列见表1。
基因检测结果发现患儿NR0B1基因c._delCGAACAGCCCCAG（p.W39Afs*42）半合子突变（图1），未见文献报道，该基因存在个碱基，编码个氨基酸，该突变导致氨基酸三联密码子框发生改变，使得氨基酸发生移码突变，最终亦使多肽链提前终止，导致其蛋白功能受损，表现出无功能或功能异常的截短的NR0B1蛋白，为致病性突变，传递分析未发现受检者母亲外周血中存在NR0B1基因c._delCGAACAGCCCCAG（p.W39Afs*42）突变（图2），但不排除母亲存在生殖细胞嵌合体的可能。
最终诊断
先天性肾上腺发育不良（AHC）
诊疗过程
治疗过程患儿病情进展迅速，入院后6h出现呼吸衰竭，予机械通气、积极抗感染、静点氢化可的松等对症支持治疗，病情稳定后复查ACTH.2ng/L，17-OHP0.49μg/L，Cor20.μg/L，T0.49μg/L，P＜0.μg/L，DHEA-S86.0μg/L，电解质、PCT、血常规正常，予以院外继续口服氢化可的松15～20mg/（m^2·d），分3次口服，9α-氟氢可的松每次0.05mg，每日2次口服进行替代治疗，每3个月复诊1次，未再出现电解质紊乱，生长发育正常。
讨论
近年来，随着分子诊断技术的进步和对AHC研究的深入，基因检测为该疾病的诊断提供了新的可靠手段。AHC是一种罕见的由编码核受体蛋白的NROB1基因突变或完全缺失引起，以X染色体隐性方式遗传。NROB1基因定位于Xp2l，包括2个外显子和1个内含子，编码含个氨基酸的蛋白质，属于孤核受体超家族成员。其中C末端与其他一些核受体的配基结合域有同源结构，这部分也可能是转录调控区；而N末端则含有3段独特的重复序列，它的功能可能是与启动子的发夹样结构结合而直接调节下游基因的转录。
到目前为止，大约有余种NROB1基因突变在国内外被发现，突变的类型包括：碱基缺失、碱基插入、剪切突变、无义突变、移码突变、错义突变、大片段的缺失和重组等，报道最多的是移码突变或无义突变，少数为错义突变，单基因缺失或碱基插入（1个或多个），突变大多位于基因编码区，或影响蛋白折叠，或造成结构改变，最终导致其转录抑制功能受损，NROB1蛋白被截断。
该患儿NROB1基因c._delCGAACAGCCCCAG（p.W39Afs*42）半合子突变，未见文献报道，但是该突变导致氨基酸三联密码子框发生改变，使得第39位上赖氨酸（W）突变为苏氨酸（A），在随后的42位变为终止氨基酸，使多肽链提前终止，导致其蛋白功能受损，表现出无功能或功能异常的截短的NR0B1蛋白，传递分析未发现患儿母亲外周血中存在NROB1基因c._delCGAACAGCCCCAG突变，但不排除母亲存在生殖细胞嵌合体的可能。
依据ACMG指南认为该突变为新发致病性突变，依据如下：（1）PVS1功能丧失型变异（移码、剪切±1/2、无义突变、起始密码子、外显子缺失），并且已有多例报道功能丧失型变异是该疾病的致病的发病机制；（2）PS2，X染色体隐性遗传的新发变异，男性患者只有一条X染色体；（3）PM2大样本群体中未出现的变异（千人数据库，ESP数据库，ExAC数据库）；（4）PP4患者表型和已知单一遗传病表型相符。该基因突变的发现进一步丰富HGMD数据库，为AHC的分子诊断提供了新的基因突变位点。
研究证实，NROB1基因突变所致AHC患儿多表现为婴幼儿时期危及生命的失盐症状，随着年龄增长，青春期通常会伴随有低促性腺激素性性腺功能减退的症状，NROB1基因可能通过影响促性腺激素释放激素（GnRH）合成和分泌进而影响青春启动与性腺发育，具体机制不明。
但也有报道显示兄弟二人患病，哥哥表现为性发育不良，弟弟表现为外周性性早熟，中枢性性早熟的发生亦有相关报道，杜敏联等首次报道1例11月龄男童合并中枢性性早熟，仅以皮质醇替代治疗，高雄激素血症的表现完全消退，促性腺激素水平和睾酮回落到青春前期水平，提示AHC合并性早熟多为一过性，部分中枢性性早熟患儿应用Gn?RHa进行治疗后，症状缓解，但随后出现HH，部分性早熟患儿未予治疗，早熟症状得到自发缓解，因此考虑AHC合并性早熟的患儿多数不需要治疗。
AHC男童出现性早熟，推测可能与AHC患儿有慢性ACTH升高，而ACTH在刺激睾丸生成雄激素中起一定作用有关；另外推测NROB1对青春期前的生殖轴呈抑制作用，功能缺失导致抑制作用减弱，可能与CPP有关。
本例患儿年龄较小，外生殖器未见异常，目前尚不能明确该基因突变是否会影响其青春启动与性腺发育，因此对该类患儿应密切随访其性腺发育状况，警惕HH、性早熟的发生。
