治疗白癜风多少钱 http://m.39.net/pf/bdfyy/脑的被膜由硬脑膜、脑蛛网膜和软脑膜构成，蛛网膜和软脊膜之间的间隙称之为蛛网膜下腔，蛛网膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage，SAH)是指脑底部或脑表面的病变血管破裂，血液直接流入蛛网膜下腔引起的一种临床综合征，其病理改变主要由流入蛛网膜下腔的血液引起。SAH约占所有脑卒中患者的5%，SAH发病后的即刻死亡率是10%～15%。尽管患者得到了医疗救助，但是仍然有25%的患者在发病后两周内死亡，且有20%～30%的幸存者伴有严重的终身残疾，是最致命的出血性脑卒中。SAH经过治疗的幸存者中，30%～70%会经历脑血管痉挛(cerebralvasospasm，CVS)，CVS是SAH后发病率和死亡率最高的并发症之一，CVS主要通过中断流向大脑重要部位的血液来发挥作用，且Willis环动脉血管收缩将导致SAH后继发性脑缺血。临床上，CVS是一种发生在SAH之后数天的综合征，CVS通常发生在SAH后3～12d，平均持续两周，且与最初的SAH相关的神经系统退行性病变有关，也被称为症状性血管痉挛。有研究报道，CVS的发展与蛛网膜下腔血凝块的厚度有关，这表明该过程是从血液和血液分解产物释放到蛛网膜下腔开始的。病理上，CVS患者表现为内皮损伤、血管平滑肌细胞收缩增加、末梢血管内的微血凝块(血栓)形成，以及炎症的变化。因此，有效地预测、预防和治疗CVS将显著提高SAH后患者的生存率及生活质量。然而，CVS机制至今为止仍不明确，导致目前诊断和治疗效果不佳甚至无效。1．脑血管痉挛的机制1.1脑血管痉挛和一氧化氮途径:SAH后，大脑细胞外一氧化氮(nitricoxide，NO)代谢分子浓度逐渐减少，而NO依赖性血管扩张机制在这一环境中仍然存在，因此，SAH后急性血管收缩可能是NO的利用受限导致的。SAH释放的血液通过对NO的消耗导致血管收缩，脑脊液(cerebrospinalfluid，CSF)中NO代谢分子浓度可能与出血量有关。SAH急性期，脑血流(cerebralbloodflow，CBF)自动调节的下限值显著转移，与此同时，血管内皮一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase，eNOS)mＲNA表达明显增加，并且脑血管中超氧阴离子生成亦增加。SAH动物模型的小动脉显示，内皮细胞功能紊乱导致血管扩张的减弱，这与内皮依赖扩张有关，并加重了内皮素-1(endothelin-1，ET-1)引起的收缩。因此，皮质小动脉内皮细胞功能紊乱可能是微血管痉挛的基础。eNOS通路被认为是脑血管痉挛发展的主要病理生理机制。NO是由脑血管内皮细胞上的eNOS催化产生的，扩散到相邻的平滑肌细胞，刺激可溶性鸟苷酸环化酶(solubleguanylylcyclase，sGC)，导致环磷鸟嘌呤核苷(cyclicguanosincmonophosphate，cGMP)产生，cGMP激活了细胞内Ca2+通道，将游离Ca2+输送到细胞内，使平滑肌细胞舒张。Vatter等指出，脑血管通过内皮细胞-NO-cGMP-依赖性通路缓解延迟性脑血管痉挛。大鼠SAH模型结果提示，通过免疫组织化学检测大鼠基底动脉eNOS和sGC表达，检测血管舒张因子硝酸钠、乙酰胆碱和cGMP发现，内皮细胞-NO-cGMP-依赖性通路可以从大脑血管形态学和功能上缓解血管痉挛。Osuka等发现，在大鼠单次注血模型中，SAH发病初期，基底动脉中eNOS明显被激活，并伴有AMP活化蛋白激酶α(AMP-activatedproteinkinase，AMPKα)上调，在轻度血管痉挛中，AMPKα-eNOS信号通路在调节脑血流中发挥着重要的作用。据报道，在大鼠二次注血模型中，17β-雌二醇苯甲酯作为干预治疗措施，通过激活雌激素受体亚型a(estrogenreceptora，EＲa)，缓解血管痉挛并保持eNOS表达。1.2血管痉挛和内皮素途径:内皮素在SAH后脑血管痉挛的发展中起着重要的作用。ET-1是年被Yanagisawa和同事从培养的猪内皮细胞中分离出来的一种强效的血管收缩剂，SAH患者脑脊液中内皮素水平升高。ET-1有两个特定的受体，ET(A)和ET(B)，血管平滑肌细胞上ET(A)受体的活化导致血管收缩，而表达于血管内皮细胞上的ET(B1)受体亚型，调节内皮细胞的血管舒张效应，ET(B2)受体亚型位于平滑肌细胞，引起血管收缩，但在SAH后，ET(B)受体亚型的表达和功能尚不清楚。Vatter等在大鼠二次注血模型中发现，免疫组织化学染色后ET(B)受体表达不变，并观察到在延迟性脑血管痉挛的发展过程中，ET(B)受体只在内皮细胞中表达;此外，他们还发现，角蝰毒素6c(agkistrodontoxin6C，S6c)、ET(B)受体激动剂，在静息张力下并没有引起基底动脉段血管收缩，但是SAH后，S6c激活ET(B)受体会导致假手术组大鼠体内的血管舒张，且随时间增加而降低。相反，Ansar等指出，在大鼠单次注血模型中，SAH后48h，脑血管平滑肌细胞中ET(B)受体上调(基因水平和蛋白水平)。研究结果的差异可能与SAH模型和ET(B)受体测量时间点(第3和第5天与48h比较)的差异有关。因此，有必要进行相关的进一步研究。溶血产物三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，ATP)，通过激活G蛋白耦联P2受体，进而激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)，导致平滑肌收缩。脑出血后产生并释放ET，ET通过激活G蛋白耦联ET受体引起血管收缩。G蛋白亚家族包括:Gq/11，Gi/o，Gs和G/13，都能激活MAPK级联反应，这些受体激活后刺激磷脂酶C(phospholipaseC，PLC)、二酰基甘油(diacylglycerol，DAG)和三磷酸肌醇(inositol1，4，5-triphosphate，IP3)的形成。Ca2+通过肌球蛋白轻链的磷酸化诱导平滑肌收缩，蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)通过磷酸化收缩蛋白(如钙调蛋白)调节平滑肌的收缩。然而，DAG也能刺激PKC，激活Ca2+依赖的富含脯氨酸酪氨酸激酶(proline-richtyrosinekinase2，Pyk2)通路或直接激活Ｒaf-1通路。IP3从细胞钙池内释放Ca2+，Ca2+可能刺激酪氨酸激酶(如Pyk2)，激活的酪氨酸激酶可以磷酸化Src(或通过Shc和Grb2/SOS级联反应激活Ｒas)或者直接激活Ｒas，Ｒas激活了Ｒaf-1(原癌基因产物)，依次激活了MAPK/细胞外调节蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkinases，EＲK)和MAPK级联反应(图1)。
1.3脑血管痉挛和缺氧诱导因子-1:缺氧诱导因子-1(hypoxiainduciblefactor-1，HIF-1)是一种转录因子，是缺氧和氧化应激病理生理反应过程中的一个关键分子。HIF-1调节40多种基因，包括血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)、促红细胞生成素、BCL-2/腺病毒E1B19kD相关蛋白3(Bcl-2/adenovirusE1B19kD-interactingprotein3，BNIP3)、葡萄糖转运体-1。
以往的实验数据显示，HIF-1同时激活促生存和促凋亡通路，在中枢神经系统疾病———缺血性脑卒中和脑出血中起到双重作用。在大鼠二次注血模型中，SAH后第7天HIF-1蛋白表达升高，给予HIF-1激动剂去铁胺(deferoxamine，DFO)后，SAH后第4天HIF-1蛋白表达升高，且在第7天HIF-1蛋白的表达和活性均增加，并降低了基底动脉的血管痉挛。然而，Yan等在大鼠颈内动脉刺破模型中发现，HIF-1蛋白的表达和活性在SAH后24h显著增加，而SAH后1h给予HIF-1抑制剂2-甲基雌二醇(2-methxyestradiol，2ME2)，能够改善脑血管痉挛和神经功能缺损。HIF-1在SAH后早期激活可能是有害的，而在SAH晚期激活则发挥着神经保护的作用。
1.4脑血管痉挛和炎症:大量证据表明，促炎症级联反应在SAH后脑血管痉挛的发展和维持中起着关键的作用。在单次注血模型中发现，SAH发病后给予辛伐他汀，可以缓解SAH后72h内的血管痉挛，并能减少血管内粒细胞的迁移。另有文献报道，在二次注血SAH模型中，SAH后第5天，能够诱导增加核因子kappaB(nuclearfactor-kappaB，NF-κB)DNA结合活性，升高肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactorα，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1mＲNA水平。给予NF-κB抑制剂，吡咯烷二硫代氨基甲酸(pyrrolidinedithiocarbamate，PDTC)，能够反转上述SAH诱导效应，并减轻SAH后血管痉挛。兔单次注血SAH后给予Caspase抑制剂，N-苄氧羰基-Val-荧光素-氟甲基酮(Z-VAD-fluoromethylketone，Z-VAD-FMK)，在SAH后第2天，脑血管痉挛得到缓解，与释放到脑脊液中IL-1β的减少及浸润到蛛网膜下腔中巨噬细胞内的Caspase-1和IL-1β的水平有关。
单核细胞趋化蛋白-1(monocytechemotacticprotein，MCP-1)，是一种强有力的吸引巨噬细胞的趋化因子。Lu等在大鼠二次注血模型中发现，MCP-1的mＲNA和蛋白质水平随脑血管痉挛(第5天达到高峰)的发展而增加，这表明MCP-1拮抗剂可能有助于防止SAH引起的血管痉挛。
1.5脑血管痉挛和氧化应激:脑脊液中超氧阴离子水平的升高与脑血管痉挛的发展成正比。SAH动物模型中已经证实，抑制自由基生成酶或清除自由基可以缓解脑血管痉挛。Karaoglan等利用大鼠单次注血模型证明，对称二苯代乙烯多酚白藜芦醇、酪氨酸激酶抑制剂可以缓解SAH诱导的脑血管痉挛，这种保护作用与脑和血清中脂质过氧化物水平的降低，以及超氧化物歧化酶表达的增加有关。
Endo等在大鼠颈内动脉刺破模型中，使用超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)过表达转基因大鼠，证明减少氧化应激能够降低细胞凋亡;此外，这种抗凋亡作用可能是通过蛋白激酶B(proteinkinaseB，Akt)/糖原合成激酶3β(glycogensynthasekinase-3β，GSK-3β)信号通路。兔二次注血模型中发现，抗氧化剂美西律可以减少内皮细胞的凋亡，并能够预防脑血管痉挛，氧化应激的减少使得血管痉挛得到缓解，并在一定程度上保护了内皮细胞的完整性。
1.6脑血管痉挛和凋亡:细胞凋亡是SAH后引起脑血管痉挛的重要病理学原因之一。Zhou等采用犬SAH动物模型发现，给予Caspase抑制剂能够降低内皮细胞的凋亡和血管痉挛。兔二次注血模型中，重组人红细胞生成素(re
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